Сигнальная система СВЧ

11-03-2014, 14:59
Как клетки решают наступило ли время смерти или время выживания? Они реагируют на обширную сеть внутренних и внешних сигналов. Клетки снабжены сложным и точным механизмом для настройки, баланса и коррекции молекулярных сигналов. Протеиновые киназы, фосфатазы, G протеины, липиды, регуляторные молекулы клеточной адгезии, NO являются важными элементами механизма регуляции, как у животных, так и у растений.
В целом, апоптоз является точно регулируемым процессом. Может активироваться внутренними факторами (с участием митохондрий) или внешними факторами (посредством прямой индукции клеточных рецепторов, имеющих консервативные «домены смерти»). Активность каспазы модулируется большим числом адаптеров и ингибиторов. Как правило, ингибиторы апоптоза менее эффективны в интактной клетке, чем в in vitro тестах.
Молекулярная «машина смерти» существует в здоровой клетке как заранее заготовленный неактивный комплекс. Такие сигнальные комплексы могут содержать 50 и более белков. Важно, что белки не просто колокализованы в комплексах, но и корегулируются, т. е. активируются одними и теми же факторами. Для регуляции «машины смерти», как для ее запуска так и для полной остановки, требуется согласованная работа сразу нескольких совместно регулируемых молекулярных механизмов.
Механизм заготовленного комплекса делает критически важным процесс активации молекул, ведущий к запуску машины самоуничтожения (подобно запуску ядерного чемоданчика). Процесс активации — это, прежде всего, модификация белков. Механизмы модификации белков разнообразны и включают протеолизиз, фосфорилирование и связывание с нуклеотидами. Статус и конформация белков, а также взаимодействие молекул внутри протеинового комплекса являются ключевыми факторами, определяющими характер работы комплекса.
Экспрессия генов, вовлеченных в апоптоз, изменение адгезии клеток, изменение организации цитоскелета — все это признаки апоптоза, которые регулируются фосфорилированием/дефосфорилированием протеинов клетки с помощью комбинации двух классов ферментов — киназы и фосфатазы. Прямое взаимодействие рецептора протеинкиназы с внеклеточным первичным сигналом или внутриклеточным вторичным мессенджером и автофосфорилирование — важные стадии процесса активации протеинкиназы. Переключение апоптоза на выживание клетки может регулироваться балансом концентраций разных изоформ протеинкиназ, образующихся в результате альтернативного сплайсинга и характеризующихся различной специфичностью к транскрипционным факторам. Ингибиторы фосфатаз супрессируют апоптоз.
Одним из наиболее важных ферментов, участвующих в регуляции активности белков, является протеинкиназа А (ПКА). Сигнальные пути с вовлечением ПКА — это магистральные пути клеточной сигнальной системы. ПКА отвечает, прежде всего, за начальные биохимические изменения в клетке в ответ на сигнал и как бы транслирует сигнальную систему в настройку ферментативной и метаболической активности клетки. Другие киназы, такие как протеинкиназа В (ПКВ или Akt) и Р13 киназа, также имеют большое регуляторное значение для СВЧ. ПКВ, например, может заблокировать апоптоз и разблокировать факторы роста, значительно повышая шансы выживания клетки. Р13 киназа существенно снижает патологические реакции в клетке.
Эффекторами киназ являются, например, кальциевые каналы, которые имеют множественные сайты для потенциального фосфорилирования. Фосфорилирование этих белков приводит к тому, что, во-первых, большее число белков закрепляется в мембране. Во-вторых, трансмембранные белки из неактивных переходят в активные. Наконец, активные каналы начинают работать более интенсивно (скорость изменения конформации канала и время, когда пора канала остается открытой для прокачки ионов, увеличивается). В результате, концентрация Ca2+ нарастает, модулируя в свою очередь активность внутриклеточных ферментов, участвующих в СВЧ.
Другой тип модификации протеинов во время апоптоза — это нитрирование и нитрозилирование. После открытия внутриклеточного синтеза нестабильного и высоко-реактивного радикала оксид азота (NO), большое количество исследований было проведено по выяснению роли NO в передачи апоптотического сигнала во время СВЧ. Оказалось, что NO является ключевой молекулой в трансдукции сигнала апоптоза: может инициировать клеточную гибель, активировать G протеины, влиять на концентрацию ионов кальция и регулировать системную устойчивость. Оксид азота также может ингибировать каспазу по цистеину активного центра. Посттрансляционная модификация протеинов, например G-белков, липидами (ковалентное связывание липидных гидрофобных групп, изопрениляция) имеет большое значение для взаимодействия протеинов с мембраной и другими компонентами сигнальной сети.
Изменения в адгезии «клетка — клетка» и «клетка — матрикс» являются важными стадиями апоптоза. Рецепторы клеточной адгезии и их лиганды служат сигнальными молекулами в реакции СВЧ. Существенно, что рецепторы могут быть связаны с цитоскелетом и близко-ассоциированы с протеинкиназами и фосфатазами. Некоторые рецепторы адгезии вовлечены в активацию каспаз. Активация апоптоза может быть инициирована и ингибиторами метилирования ДНК.
Другой важный компонент передачи сигнала во время СВЧ — это G-белки и их рецепторы. G-белки принимают сигналы от многочисленных трансмембранных семи-доменных рецепторов клеточной поверхности и затем передают эти сигналы в клетку через разнообразные внутриклеточные эффекторы, такие как K+ и Ca2+ каналы, аденилат циклазы, фосфолипазы, рецепторные киназы, циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). G протеины состоят из α-, β- и γ-субъединиц, и их сигнальная система включает циклы ассоциаций/диссоциаций этих субъединиц, α-субъединица активна, когда она связывается с гуанозин трифосфатом (ГТФ), и неактивна, когда связывается с гуанозин дифосфатом (ГДФ). Функции α-субъединицы контролируются ковалентным связыванием с различными липидами.
Во время апоптоза происходит ремоделирование клеточной мембраны. Активированные липазы вовлечены в генерирование биоактивных липидов, которые играют важную роль в СВЧ и могут служить в качестве медиаторов (внутри- и внеклеточных) в передаче сигнала апоптоза.
Многие патогенные микроорганизмы способны манипулировать процессами апоптоза. Например, вирусные ингибиторы апоптоза могут служить псевдо субстратами каспазы, предотвращать связывание каспазы с рецепторами, использовать мимикрию Вс1-2, предотвращать апоптозную активность митохондрий, вступать в антагонизм с рецепторными «доменами смерти» или ингибировать активность каспазы.
Несмотря на то, что каспазы играют центральную роль как в инициировании клеточной смерти, так и во всех стадиях апоптоза, полное ингибирование активности каспазы не предотвращает гибель клетки посредством альтернативных механизмов.

  • Митохондрии, или «некрохондрии». Латентный механизм гибели клетки
  • Биохимия апоптоза
  • Гены, участвующие в гибели клеток растений. Параноидные мутанты
  • Морфологические изменения клеток при апоптозе и некрозе
  • Локальная приобретенная устойчивость. Реакция сверхчувствительности
  • NO-синтазная сигнальная система
  • Са-фосфатазная сигнальная система
  • MAP-киназная сигнальная система
  • G-белки
  • Сигнальные системы

  • Министерство сельского хозяйства Российской Федерации

    Министерство сельского хозяйства Оренбургской области

    Правительство Оренбургской области

    Визитка компании - сайт компании

    Ильинка







    Акцент

     

    • Рейтинг@Mail.ru
    • Яндекс.Метрика
    • Индекс цитирования