Неспецифический клеточный иммунитет - вторая линия обороны

12-03-2014, 20:21
Ее цель — быстрая реакция на инфекционные агенты, преодолевшие защитные системы покровных клеток и тканей и проникшие во внутренние полости организма (желудочно-кишечный тракт, кровеносную систему и проч.). Ответная реакция на проникновение болезнетворных организмов включает ряд факторов.
1. Фактор свертывания крови (фактор Хагемана) — белок, который адсорбируется на чужеродных поверхностях и вызывает образование медиатора воспаления пептида брадикинина, который активирует воспалительные процессы — расширяет капилляры, усиливает проницаемость их стенок и привлекает в очаг воспаления фагоцитарные клетки.
2. Комплемент — система белков, фиксирующихся на поверхности чужеродных клеток. Фиксация комплемента приводит:
а) к образованию каналов в клетке микроорганизма (цитотоксический эффект);
б) к опсонизации (повышению фагоцитируемости) микроорганизмов;
в) к генерации факторов острого воспаления — гистамина и серотонина.
3. Фагоцитоз. Фагоцитозные клетки макрофаги и нейтрофилы рецеп-тируют поверхностные метаболиты микроорганизмов. Это приводит:
а) к повышению синтеза внутриклеточных протеаз, разрушающих поглощенные клетки;
б) к синтезу медиатора воспаления ФНО, который способствует выходу фагоцитов из капилляров в очаг воспаления, активизирует макрофаги; последние начинают синтезировать новые медиаторы воспаления интерлейкины (IL 1, 6, 8);
в) к образованию АФК (синглетный кислород, ион гидроксила, перекись водорода) и NO, что приводит, к синтезу и секреции многих токсичных для микроорганизмов соединений.
Сигнал, полученный от ФНО и IL-1, вызывает в клетке каскад фосфорилирований белков протеинкиназами, который заканчивается фактором регуляции транскрипции NF-kB, который соединяется с ДНК и меняет экспрессию ряда генов. NF-kB — центральный регулятор воспаления и иммунитета, апоптоза, онкогенеза, роста и дифференциации, т. е. он регулирует такие важнейшие функции, как дифференциацию и иммунитет.
Таким образом, защитные механизмы, объединяемые понятием «неспецифический клеточный иммунитет», во-первых, детально исследованы, и, во-вторых, имеют некоторые сходные черты у животных и растений (узнавание внедрившегося паразита, протеинкиназный каскад, образование активных форм кислорода и окиси азота, активация регулятора транскрипции). Например, инфекция растений, как и животных, сопровождается окислительным взрывом, вызванным появлением активных форм кислорода (глава 8). В этом процессе важную роль играет НАДФН-оксидазная система цитоплазматической мембраны. У растений она аналогична таковой у макрофагов и нейтрофилов млекопитающих. Иммунные сыворотки с ключевым компонентом НАДФН-оксидазного комплекса животных взаимодействуют с растительными белками соответствующего размера. Клонированы гены риса, гомологичные гену мембранного комплекса НАДФН-оксидазного компонента нейтрофилов животных. Однако в клетках растений активные формы кислорода образуются также с участием пероксидазы клеточной стенки и оксалатоксидазы. Эти альтернативные пути появления активного кислорода не подавляются специфическими ингибиторами окислительного взрыва у животных.
Активным компонентом сигнальной системы растений является салициловая кислота. Значительную роль салициловая кислота и ее ацетилированная форма — аспирин — играют и в регуляции защитных реакций у млекопитающих. Она блокирует синтез простагландинов и активность гена фактора некроза опухолей, ограничивает продукцию интерлейкина 1, осуществляя тем самым противовоспалительное и жаропонижающее действие.
Работы последних лет выявили много общего между апоптозом животных и СВЧ растений. В клетках зараженных растений освобождаются свободные 3'-концы ДНК, активизируется Ca2+ зависимая эндонуклеаза, появляются фрагменты ДНК размером около 50 тыс. оснований, а также олигонуклеосомные фрагменты. Обнаружены остаточные апоптозные тельца, мигрирующие к периферии клетки. У животных апоптозные везикулы поглощаются соседними или специализированными клетками, у растений же фагоцитозу препятствует клеточная стенка. При СВЧ вокруг очага поражения образуется перидерма, поскольку здоровые клетки приобретают меристематическую активность. Индукторами апопотоза у животных и растений могут быть одни и те же иммуномодуляторы микроорганизмов. AAL-токсин и фумонизин вызывают апоптоз у растений и животных. Наконец, многие растительные R-белки имеют участки (NBS), гомологичные регуляторам апоптоза у животных (Ced4, Apaf1). Возможно, и функционально эти домены участвуют в регуляции апоптоза.
Однако длительное время не был известен первый фактор в цепи защитных реакций — механизм узнавания паразитов.
В начале 90-х гг. XIX в. в Германии была обнаружена мутации дрозофилы, при наличии которой у личинок отсутствует дорзо-вентральная организация тела. Мутация получила название tol. Так был описан ген TOL, — регулятор морфогенеза дрозофилы в личиночной стадии. Вскоре после этого во Франции было показано, что взрослые мухи, имеющие мутацию tol, погибают от грибных инфекций, так как не способны продуцировать антигрибной пептид дрозомицин.
Tol представляет собой трансмембранный белок, имеющий:
1. Выдвинутый наружу рецепторный сайт. Он представляет собой домен из повторяющихся последовательностей аминокислот, обогащенных лейцином (LRR — leucine reach repeat). Такая структура (как уже обсуждалось в главе 8) характерна для многих рецепторных белков и ответственна за взаимодействия белок — белок, т. к. способна осуществлять взаимодействия с определенными белками.
2. Погруженный в клетку сайт, структурно схожий с цитоплазматическим доменом рецептора IL-1 позвоночных животных. Он имеет протеин-киназную (PK) активность и способен к передаче сигнала.
Таким образом, LRR воспринимает сигнал от внешнего источника, а PK передает его через каскад протеинкиназ в геном.
Конечный белок в цепи трансдукции сигнала cactus представляет собой неактивный димер. После фосфорилирования освобождается активный фактор регуляции транскрипции Rel — аналог NF-kB млекопитающих. Система Rel-белков включает:
1. Dorsal — фактор экспрессии зиготических генов, необходимых для дорзовентральной ориентации клеток мезодермы.
2. Rel/NFkB — взаимодействует с последовательностью ДНК кВ, которая найдена в промоторах всех генов насекомых, кодирующих синтез антимикробных пептидов.
Поскольку для включения системы врожденного иммунитета не требуется синтез белка de novo, ответная реакция возникает быстро, менее чем через 30 мин после взаимодействия с лигандом.
В 1997 г. сотрудник Йелльского университета (США), ученик В. П. Скулачева Руслан Меджитов обнаружил у мышей рецептор, структура которого была аналогичной tol-рецептору насекомых и который при возбуждении, подобно рецептору IL-1 активизировал фактор регуляции транскрипции NF-kB.
Публикация Меджитова заложила начало исследовательского бума по изучению механизмов врожденного иммунитета животных и человека. Таким образом:
1) врожденный иммунитет защищает все виды позвоночных и беспозвоночных животных;
2) он представляет собой первый этап клеточной защиты (распознает сенсорами);
3) он контролируется небольшим числом генов (нет большого разнообразия рецепторов);
4) сенсоры распознают не индивидуальный патоген, а группы патогенов (классы соединений, выделяемых патогенами).
В настоящее время описано более 10 tol-рецепторов (точнее, tol like receptors — TLR) млекопитающих:
• Tol1 связывается с бактериальный липопротеином;
• Тоl2 связывается с пептидоглюканом;
• Тоl4 связывается с липополисахаридом (ЛПС);
• Тоl5 связывается с флагеллином.
Перечисленные соединения — нормальные поверхностные метаболиты многих бактерий, которые клетки хозяев узнают, как чужие, и включают иммунные реакции через фактор NF-kB.
• Тоl3 узнает двухцепочечную (ds) РНК;
• Тоl7 узнает одноцепочечную (ss) РНК;
• Тоl9 узнает ДНК.
Таким образом, Tol 3,7 и 9 — служат для узнавания вирусов, проникших в клетку. Эти Tol белки находятся не непосредственно в цитоплазме, а в эндосомах (эндоцитозных пузырьках внутри макрофагов), и не контактируют с ядерными нуклеиновыми кислотами, в противном случае они вызывали бы иммунный ответ на собственные РНК и ДНК. При апоптозе они выходят из эндосом, вследствие разрушения мембранных структур, и вызывают аутоиммунные заболевания.
У растений, как и у животных, неспецифический клеточный иммунитет основан на узнавании поверхностных молекул паразитов — неспецифических элиситоров. Они представляют собой структурные и экскретируемые компоненты паразитов, контактирующие с растительными клетками — полисахариды клеточной стенки — глюканы и хитин грибов, ЛПС бактерий, белки флагеллин бактериальных жгутиков и элиситины фитофторовых грибов (транспортируют стерины через мембраны). Они всегда есть у паразитов, поэтому являются надежными молекулами для узнавания и создания базовой устойчивости.
В качестве примера, приведем описание рецепции клетками Arabidopsis белка бактериальных жгутиков флагеллина. Поскольку все подвижные бактерии имеют жгутики на поверхности, флагеллины используются растительными клетками как широко распространенные неспецифические элиситоры. Взаимодействие элиситора с мембранным рецептором клетки растения (белком FL2), включает соединение N-конца флагеллина (кислого пептида из 22 аминокислот — flg22) с воспринимающим участком рецептора.
Мембранный рецептор флагеллина Arabidopsis FLS2 имеет сходство с TolS млекопитающих. Он содержит трансмембранную LRR область и цитозольный домен с протеинкиназной активностью (мембранная протеинкиназа — МРК). Соединение FLS2 с flg22 вызывает в течение 30 мин. транскрипционные изменения в активности 1100 генов. Это вызвано каскадом протеинкиназ и активизацией белка-анкирина — транскрипционного фактора WRKY, играющего роль, аналогичную NF-kB млекопитающих (рис. 10.4).
Неспецифический клеточный иммунитет - вторая линия обороны

Структуры, сходные с FLS2, имеют TLR растений:
• CLAVATA — регулирующий ориентацию меристематических клеток и рецептирующий пептид CLV3;
• BR1, ВАК2 — рецепторы брассиностероидных гормонов;
• детерминант самонесовместимости (S-аллелей) у крестоцветных SPK.
Таким образом, подобно дрозофиле, регуляция врожденного иммунитета и морфогенеза растений осуществляется через структурно подобные рецепторы и общие пути сигнальной трансдукции.

  • Приобретенный иммунитет - третья линия обороны
  • Иммуномодуляторы бактерий
  • Иммуномодуляторы вирусов
  • Иммуномодуляторы грибов
  • Морфологические изменения клеток при апоптозе и некрозе
  • Взаимодействия сигнальных систем, индуцируемых неспецифическими и специфиче ...
  • NO-синтазная сигнальная система
  • НАДФ-оксидазная (супероксидсинтазная) сигнальная система
  • MAP-киназная сигнальная система
  • Сигнальные системы

  • Министерство сельского хозяйства Российской Федерации

    Министерство сельского хозяйства Оренбургской области

    Правительство Оренбургской области

    Визитка компании - сайт компании

    Ильинка Фаворит Агромир Техноорь

    Системы точного земледелия Автопартнер





    Акцент

     

    • Рейтинг@Mail.ru
    • Яндекс.Метрика
    • Индекс цитирования